就全球而言，缺血性中風是死亡與殘疾的主因。然而，有效且經過批准的治療方法卻僅有透過清除栓塞術或組織胞漿素原活化劑（tPA，一種血栓溶解劑）進行的靜脈血栓溶解療法。氫分子成為新興的治療劑，並於近期受到深入研究。氫分子與正常生理過程中的抗氧化、抗發炎和抗凋亡功能有關，並且可能在中風治療方面發揮重要作用，這點已在幾種給藥類型（包括吸入氫氣、靜脈內或腹腔內注射富氫溶液或飲用富氫水）的眾多臨床前和臨床研究中進行過評估。除了氫分子的背景機制外，其安全性和有效性也受到仔細評估並且呈現良好結果。所有可用的證據皆顯示，氫分子可能會是未來現實世界中一種極具前景的治療方法。本探討旨在概述氫分子對中風治療的作用，以及對劑量、持續時間和給藥途徑等治療條件和治療程序的進一步改良。
中風具有高發病率及死亡率，是全球第二大死因（2016 年全球疾病負擔〔GBD〕中風協作研究，2019 年）。即便患者痊癒，中風發作期間的腦損傷通常會造成長期殘疾，對中風患者的生活品質產生負面影響，並成為患者及其看護人員的沉重身體和社會經濟負擔。中風根據病因分為兩種類型， 其中缺血性中風佔總發病率的 87%，另一類則是出血性中風〔48〕為 23%。
發生缺血性中風時，除了後發的神經元功能障礙、殘疾和死亡外，受擾亂的局部血液供應還會導致腦梗塞的發生〔13〕。迄今為止，只有透過機械取栓術或 tPA 進行的靜脈血栓溶解治療被視為有效且經核准的急性缺血性中風治療方法，仍未出現可以改善病程進展的療法。〔64〕。
近來，氫分子的潛在療效已成為中風治療的焦點。2007 年，Ohsawa 等人首次說明氫分子於醫學 / 生物科學領域的可能應用〔52〕。由於他們依據先前的研究假設氫分子可能與自由基反應〔59,42〕，故使用腦缺血 / 再灌流老鼠模型，因為過程中會產生活性氧類（ROS）以誘導強烈的氧化壓力，從而導致 DNA 碎裂、脂質過氧化、功能性蛋白失活和細胞死亡， 此乃腦損傷的主因之一〔40,16〕（圖一）。
氫分子，即氫氣或 H2，具有雙原子、中性與非極性特性， 小分子量僅為 2 道爾頓（Da）。上述特性使氫分子能夠迅速擴散穿透組織，輕鬆穿透生物膜，進入細胞和亞細胞區室， 如粒線體、內質網和細胞核等氧化壓力發生和產生影響的主要部位，並與中風等重大疾病的組織缺血 / 再灌流損傷密切相關（圖二）。重要的是，氫分子穿透血腦障壁（BBB）的能力對於腦病治療非常關鍵。氫分子的療效與抗氧化、抗發炎、抗凋亡功能有關，且未發現對細胞和動物產生不良副作用〔3〕。
目前，氫分子治療對發炎性疾病〔66〕、代謝症候群〔37,57〕、糖尿病〔46〕、神經退化性疾病〔2〕、神經肌肉疾病〔20〕、心血管疾病〔21,69〕、腎臟疾病〔38〕和惡性疾病〔45〕等諸多疾病被視為可能有效，因此氫分子作為治療劑的醫學應用研究如雨後春筍般湧現。在此探討中，我們將重點放在氫分子的治療可行性以及中風期間之保護作用的原始發現。
▎中風治療發展的臨床前研究
Ohsawa 等人於 2007 年發表其進行的細胞和動物實驗結果後，氫分子開始被視為一種前景看好的中風治療劑。氧化壓力被誘導至培養細胞中，並加入氫和氧溶解培養基以降低濃度。氫分子似乎會保護細胞，避免 DNA 與脂質氧化，這可分別從 8- 羥基-2- 脫氧鳥苷（8-OH-dG）和丙二醛（MDA） 濃度的下降看出。此外，氫分子也會保護細胞活力。另外， 中大腦動脈阻塞老鼠模型顯示氫分子具有保護作用。在麻醉期間吸入氫氣與一氧化二氮（N2O）的混合氣體 2 小時可減少梗塞體積並改善神經系統評分〔52〕。
使用相同的缺血 / 再灌流老鼠模型時，於再灌流期間吸入 2 小時的氫氣可減少高血糖老鼠的梗塞體積和出血性轉化，並改善老鼠的神經功能，這也可能與 Ohsawa 等人以降低 8-OH-dG、4- 羥基壬烯醛和血糖濃度方式所證明的氧化壓力降低有關〔52〕。有趣的是，吸入氫氣 1 小時只降低出血性轉化，並未減少梗塞體積，這表示治療機制或吸入氫氣所需的劑量可能對這兩種腦部致病變化來說有所不同。臨床上， 高血糖與出血性轉化和 tPA 相關顱內出血有關，這些結果指出氫氣治療對於中風患者的治療可能具有臨床重要性〔7〕。
許多採用中大腦動脈阻塞老鼠模型的研究也顯示氫分子在治療中風方面具有類似效益。這些研究結果均指出氫分子可大幅縮小梗塞體積、減輕腦水腫，並改善神經行為缺損〔26,9,27〕。
對於輕微型的出血性中風，顱內出血模型和蜘蛛膜下腔出血模型均對氫分子的治療潛力進行過評估。在顱內出血老鼠模型中，與吸入室內空氣的對照組相比，吸入 2% 氫氣 1 小時和 2 小時均出現腦水腫明顯減少及神經功能改善的現象。然而，可能由於治療劑量或持續時間不足，以致治療效果僅能短期維持 72 小時〔43〕。使用蜘蛛膜下腔出血老鼠模型的結果顯示，穿孔後吸入 2 小時的 2.9% 氫氣可降低氧化壓力〔67〕， 而且在誘發蛛網膜下腔出血後立即（以及在 24 小時後）透過腹腔注射富氫鹽水（5 ml/ kg）對腦血管痙攣有益〔22〕。
氫分子治療效果的長期評估結果顯示，吸入 1.3% 的氫氣可減輕早期腦損傷，以改良式 Garcia 神經功能缺損評分系統進行評估〔17〕、腦水腫和第二天的 S100 蛋白（S100b）和pJNK 的表現，並進一步改善局部神經性和認知性缺陷等遲發性腦損傷的嚴重程度，以及在第 7 天評估的神經元細胞死亡〔35〕。遲發性腦損傷被認為是導致蜘蛛膜下腔出血而死亡和發病的最重要原因〔62〕，故該研究具重要的臨床意義。
在中風患者方面的應用
為了進行氫分子治療的安全性檢查，本研究招募 13 名急性缺血性中風患者，依據患者的共病條件，讓他們吸入氫氣或經由靜脈注射富氫溶液，使其達到可檢測 / 可接受的血氫濃度後，對其進行血氫濃度和一致性評估〔53〕。
血氫濃度在 20 分鐘內迅速增加，達到約 10 至 20μM/L的高原濃度。動脈和靜脈的血液濃度在停止供應氫氣後的 6 至 8 分鐘內分別降至高原濃度的 10% 和 50% 以下；靜脈氫濃度則在停止供應氫氣後的 18 分鐘內降至 10%。經氫分子治療後，體溫、血壓、脈搏、氧氣濃度相關參數、二氧化碳相關指數、鹼超量相關指數等生理參數均未發生變化〔53〕。
一項前瞻性、開放式、非隨機及單臂式的臨床研究將 38名在發病後的 72 小時內因急性缺血性中風而住院的患者納入研究，以評估氫分子在臨床實務中的安全性和有效性〔49〕。除了每日服用兩次依達拉奉（Edaravone，一種抗氧化藥物） 之外，也施予靜脈注射富氫葡萄糖電解質溶液。若有患者在3 小時內發病，則所有患者需皆接受包括 tPA 在內的常規中風照護，因而必須開始對患者施以富氫溶液注射。
美國國家衛生研究院腦中風評估表（NIHSS）、巴氏量表和改良式雷氏量表（mRS）皆在為期 90 天的研究期間呈現穩定改善結果，這證明氫分子對急性缺血性中風患者治療安全無虞。住院後 90 天內的血液和尿液檢查、胸部 X 光或心電圖（ECG）均未出現惡化〔49〕。
一項隨機對照臨床試驗招募 50 名輕度至中度中風患者， 其中 25 名患者透過面罩供應 3% 的氫氣，每天兩次，持續 7天，每次 1 小時，治療時間窗為 6 至 24 小時，另外 25 名患者則做為對照組〔54〕，接受指引建議治療。分別以美國國家衛生研究院腦中風評估表和擴散加權核磁共振進行評估之後發現，與最初 7 天接受傳統靜脈藥物治療的對照組相比，氫分子治療改善了神經功能並減少腦梗塞體積。 未發生臨床上的嚴重不良事件〔54〕。
給藥途徑
在這些臨床前研究和臨床研究中，吸入氫氣是最常見的給藥途徑。氫分子與其他醫用氣體（例如吸入麻醉劑）具有低反應性，因此可以將其混入常規臨床程序中與其他藥物併用，而不需做任何修改，這使氫分子治療可以順利融入醫療程序〔53〕。其他途徑也經過評估及報告。靜脈注射富氫液體已在急性腦缺血患者中經過測試〔49〕、在缺氧缺血性腦損傷老鼠模型中進行腹腔灌流富氫液體的結果顯示該液體具有神經保護作用〔2〕、含氫眼藥水在視網膜缺血再灌流損傷的老鼠模型中展現保護能力〔51〕，代謝症候群的隨機對照試驗則發現，每日飲用 3 次富氫水可大幅減少代謝症候群中代謝指標與發炎指標的危險因子〔37〕。
然而，吸入途徑可以達到最高的氫分子血清濃度〔41〕。鑑於許多急性臨床情況均禁止體液過量，且中風患者通常有心肺疾病，有時甚至出現腎功能異常，故應避免體液過多。因此，若未發現其他臨床和實務問題，應優先考量吸入給藥途徑。舉例來說，慢性阻塞性肺病患者可能必須使用富氫溶液靜脈輸注，而非吸入氫氣，因為吸入氫氣後會導致血液中的氫氣濃度過低而導致肺充血更嚴重〔53〕。
安全性與劑量
在嘗試將氫分子和其知識應用於臨床之前，需事先確認其安全性。一項針對健康成人進行的前瞻性研究指出，經由高 – 低流量鼻導管吸入 2.4% 的氫氣是安全的，且未觀察到臨床上的嚴重不良事件，這表示氫分子具有良好的耐受性〔12〕。與基線相比，氫分子在症狀、肺功能、12 導程心電圖、簡短智能測驗、神經系統檢驗和血清檢測方面皆未發現隨著時間呈現明顯變〔12〕。此外，許多早期臨床研究和試驗已證明氫分子治療中風患者的功效和安全性。
在一項急性缺血性中風患者的非隨機研究中，患者接受包括使用 tPA 和輔助性富氫溶液靜脈輸注在內的標準照護治療，結果並未在血液和尿液檢查、胸部 X 光照或心電圖中觀察到惡化情況〔49〕。接受 tPA 治療的患者均未出現症狀性顱內出血，僅有 36.4% 的患者出現早期再通情況、18.2% 的患者發生出血性轉化〔49〕，這表示 tPA 與氫分子的組合可能比依達拉奉（edaravone）與 tPA 的組合更加安全，因為有 5% 的患者出現症狀性顱內出血、37.5% 的患者出現早期再通現象、62.5% 的患者發生出血性轉化〔34〕。在一項隨機臨床試驗中，即使該研究的大多數患者皆為 75 歲以上老人，患者在吸入氫氣後與基線相比並未發現明顯差異，其血液、肝、腎、胰、心肌酶和電解質指標均穩定〔54〕。
氫分子的給藥劑量和持續時間會因研究而異。考量安全問題，大多數研究使用最高達 4% 的濃度。然而，並未發現氫分子產生劑量依賴性效應。此外，通常每項研究只會評估一種劑量，因此可為氫分子提供最佳條件，而氫分子在目標器官或組織中的有效治療劑量可能需要透過對多種劑量、持續時間和給藥方式的直接比較做進一步的研究。Liu 等人〔41〕使用氣密式引流管和高品質感測器氣相層析儀進行估計研究，目的是提供老鼠模型接受氫分子治療後的組織濃度基本資訊。該研究對口服超富氫水、腹腔和靜脈輸注超富氫鹽水，以及吸入氫分子進行評估。血液和組織中的氫濃度取決於提供的劑量。此外，Liu 等人發現，吸入途徑達到濃度峰值的時間為 30 分鐘，比起其他給藥途徑來得慢，相較之下，口服和腹腔給藥所需時間為 5 分鐘，而靜脈輸注給藥則為 1 分鐘，不過，吸入給藥後的濃度維持不變，這代表氫氣吸入與其他給藥方式相比具有更佳的持續性〔41〕。
根據該資訊，臨床醫師和研究人員可針對其治療或研究的各種特定目的選擇不同的給藥途徑和劑量。例如處理急性或慢性健康狀態需採取不同策略。對於中風患者，每日兩次靜脈輸注 200mL、最高 1.6ppm 的氫氣飽和溶液〔49〕、透過呼吸器施予 4% 的氫氣〔53〕、每日兩次透過非再吸入型面罩施予 3% 的氫氣 1 小時，持續 7 日〔54〕等方案皆已通過測試並安全獲得良好結果。高濃度（66.7%）的氫氣可大幅減少梗塞面積和腦水腫，並改善缺血性中風老鼠模型的神經功能〔26,9〕，但據我們所知，該濃度尚未進行人體評估。
機制
氫分子能夠調節幾種重要的身體功能，包括還原和氧化、免疫反應和細胞死亡（圖三）。其相關分子、途徑和機制的數量極為龐大。從一個模型或系統中發現的結果也可能在另一個模型或系統中出現，而關於中風的具體機制研究可能還不足以描繪出相對完整的情況。因此，我們不僅呈現與中風直接相關的研究，還會將我們從中風以外的模型中發現的結果納入，以便詳細描述並作出總結，在機制層面更清楚地解釋氫分子對疾病治療的貢獻。
▎抗氧化作用
2007 年，Ohsawa 等人首次對氫分子在醫學領域的保護和治療作用提出報告〔52〕。在本研究中，氫分子對氧化壓力狀態的影響於體外細胞培養模型和老鼠缺血 / 再灌流模型中受到評估。氫分子是一種抗氧化劑，可選擇性地還原最具細胞毒性的ROS 氫氧自由基（OH）和過氧亞硝酸鹽（ONOO–），但不能還原過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）和超氧陰離子自由基（O2–）〔52〕。氫分子不僅是一種具有選擇性的自由基清除劑，也被視為調節氧化還原信號通路的信號調節劑。抗氧化系統由氫分子（包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、髓過氧化物酶〔31〕和血紅素加氧酶 -1（HO-1） 誘導〔63,25〕（圖四）。線粒體是內源性活性氧的主要來源，因此是氧化壓力相關疾病的治療標靶（圖五）。氫分子可抑制超氧化物的產生〔28〕，藉由增加線粒體膜電位的表現和釋放三磷酸腺苷（ATP）來改善線粒體功能〔65〕。在壓力下，氫分子可以活化自噬機制，清除受損或功能失調的細胞溶質成分，以減少壓力源〔50,6〕。當這種保護過程發生功能障礙時，可能會導致線粒體功能受損〔34〕。一些研究顯示，氫分子可明顯減弱自噬作用〔68〕，不過，也有研究指出氫分子會上調自噬機制〔2,30〕。氫分子在線粒體相關自噬中的實際作用依然存在爭議。
近期的一項代謝體學研究透過超高效能液相層析儀搭配飛行時間質譜儀（UPLC-QTOF/MS），對缺血性中風老鼠模型中以氫分子治療後的代謝物變化進行分析。路徑分析結果顯示，代謝路徑集中在與氧化壓力過程相關的路徑上，包括穀胱甘肽路徑、牛磺酸路徑、線粒體能量代謝和磷脂代謝。這些結果進一步指出，氫分子的療效來自缺血 / 再灌流過程中氧化壓力的減少，且提供更多相關機制的詳細資料〔9〕。
抗發炎反應
許多研究顯示，發炎是中風的其中一個發病機制。血腦障壁完整性的破壞與發炎有關，而且會引起功能障礙，導致腦損傷。循環免疫細胞浸潤發生在腦梗塞部位，包括單核細胞和巨噬細胞前體〔10〕，而且腦內巨噬細胞、小神經膠質細胞在中風發作後會迅速被活化〔4,19〕。此外，促發炎細胞趨化因子（例如 IL-6 和 TNF-α）從血流到大腦的輸送與腦損傷風險的增加有關〔58〕。較嚴重的初期發炎反應可能表示神經元在慢性期較難恢復，而且會導致明顯較差的結果〔47,14,15〕。因此，抗炎治療近期受到深入評估，不過，沒有任何一項評估在臨床上獲得成功。
為了確定中風的可能原因，以便使治療策略更臻完善， 人們注意到發炎在中風發病機制中具有雙重作用，而最重要、最複雜的作用對中風後的小神經膠質細胞而言猶如雙面刃〔31,55,4〕。小神經膠質細胞一旦被活化，可能會分泌促炎和抗炎信號介質，並根據微環境和小神經膠質細胞接收到的信號來發揮使中風損傷惡化或修復的作用〔1,14,15〕。小神經膠質細胞可能會極化為不同的 M1 和 M2 表型〔24〕。
M1 小神經膠質細胞可發揮促炎作用，並與抑制大腦修復和腦損傷惡化有關，而 M2 小神經膠質細胞則可促進抗炎和依序恢復〔55〕，研究指出小神經膠質細胞極化在中風治療方面可發揮關鍵作用〔36〕。在老鼠中大腦動脈阻塞模型中， 高濃度（66.7%）的氫氣會抑制小神經膠質細胞的活化，將小神經膠質細胞極化為抗炎 M2 表型，減少促炎介質 IL-1、IL-6、高遷移率族蛋白 B1 和 TNF-α 的產生，並增加抗炎細胞因子類胰島素生長因子 1、IL-10 和血管內皮生長因子的產生。研究亦發現有利的結果，包括缺血 / 再灌流腦損傷減輕， 以及神經行為缺陷獲得改善〔27〕。
迄今為止，我們已得知許多與小神經膠質細胞極化調節有關的路徑，包括模型識別受體、細胞因子受體、趨化因子受體〔14,15〕、神經傳導物質受體〔33〕、TREM2 受體〔60〕，磷脂酰絲氨酸受體〔44〕、清道夫受體〔5〕。為了對氫分子的臨床應用免疫調節策略進行微調，迫切需要針對中風期間與小神經膠質細胞有關的機制進行更多研究。
抗細胞凋亡
PI3K/Akt/GSK3 信號通路可調節腦缺血 / 再灌流腦損傷中的細胞存活和凋亡〔61,39〕。越來越多證據顯示，氫分子對PI3K/Akt/GSK3 信號通路的調節與其保護作用相關。透過抑制 PI3K/Akt/GSK3 信號通路給予富氫鹽水後，缺血 / 再灌流之後發生腦微血管內皮細胞凋亡的現象便減少。
Akt 和 GSK3 活性被下調，Akt 激酶就會被去活以抑制活性氧的產生，並將 Ras-ERK1/2-MEK1/2 路徑去活〔10,8〕。氫分子可能在該路徑中發揮雙向調節作用。透過活化 miR-21/ PI3K/Akt/GSK-3 信號通路，神經元中的 pAkt 和 pGSK3β濃度增加，氫分子藉由減少神經損傷和細胞凋亡來對抗蛛網膜下腔出血引發的早期腦損傷，而添加 PI3K 抑製劑 Ly294002 則會抑制氫分子的益處〔23〕。
討論
氫分子是一種前景看好的中風治療選擇。現有資料顯示氫分子具有減少大腦梗塞體積、腦水腫和腦損傷嚴重程度， 以及改善動物模型和中風患者的神經細胞活力和神經功能的功效。氫分子治療具有安全性高、使用方便等特性，可順利
融入常規照護流程，進一步擴大適用群體。由於急性缺血性腦中風患者的隨機對照臨床試驗呈現良好結果，因此迫切需要依據臨床和機械知識進一步優化氫分子治療的劑量、持續時間、給藥方式等條件，以便為腦中風患者提供更好的照護。
中風急性期所誘導的發炎反應和神經興奮性中毒導致過量自由基生成，氧化壓力失衡也會進一步促使腦神經細胞死亡，大腦損傷。此外，慢性中風階段也與發炎反應和氧化壓力息息相關。
急性期中風所誘導的發炎反應，會產生活性氧類（ROS） 以誘導強烈的氧化壓力，從而導致 DNA 碎裂、脂質過氧化、功能性蛋白失活和細胞死亡，氫分子能夠迅速擴散穿透組織，輕鬆穿透生物膜，進入細胞和亞細胞區室，如粒線體、內質網和細胞核等由 H2O2 所產生 OH，氧化壓力發生中和化學反應產生水並降低自由基所產生的傷害，所以氫分子與中風等重大疾病的組織缺血 / 再灌流損傷密切相關。
氫分子可能藉由調節氧化還原的平衡、保護粒線體、降低發炎反應、以及抑制細胞凋亡，進而達到減緩甚至改善症狀的功效。
人體代謝過程中會產生超氧陰離子自由基（O –）、過氧化氫（H2O2）、一氧化氮（NO）、次氯酸根離子（ClO ）、以及氫氧自由基（OH –）等過氧化物。氫分子能夠選擇性的將細胞毒性最強的氫氧自由基（OH–）還原產生水．並降低中風所產生細胞凋亡、產生細胞增生與發炎反應下降。
粒線體經由電子傳遞鏈產生細胞能量 ATP 的過程中會產生過氧化物，傳統理論（B）認為氫分子能夠直接中和氫氧自由基（OH–）和過氧亞硝酸鹽（ONOO–）達到清除者的功能；新的一種理論（A）則發現氫分子可能扮演了整流器的角色，作用於電子傳遞鏈的泛醌池（Ubiquinone pool, Q pool），進而降低過氧化物的生成。
本文摘自時報出版【吸氫保健康】
編者簡介
郭和昌
臺灣氫分子醫療促進協會 理事長
國立陽明大學醫學院醫學系學士（傑出校友）
長庚大學臨床醫學研究所博士（傑出校友）
高雄長庚醫院川崎症中心 主任
高雄長庚醫院兒科部 教授
長庚大學醫學院 教授（三度當選優良教師）
亞洲排名第一川崎症（Expertscape）（since 2014）
中華川崎症關懷協會創會 理事長
2020 年「全球前2% 頂尖科學家」同時上榜（2020 年度科學影響力排行榜）及終身科學影響力排行榜（1960-2020）（Scopus）
發表台灣第一篇氫分子相關論文於國際級SCI 期刊（Chem Res Toxicol. 2021 Apr 19;34（4）:952-958.）（2021, SCI IF:3.973,ranking: 78/179, Q2 in CHEMISTRY, MULTIDISCIPLINARY）
