每日健康／洪素卿（每日健康總監，資深醫藥記者）
看癌腫瘤基因治病 標靶、化療、免疫治療都適用
就如同每個人的指紋都不同，每個人身上的腫瘤基因也都不一樣。
美國臨床腫瘤醫學會（ASCO）主席強生教授（Bruce E. Johnson）今年以「傳遞新知—拓展精準醫療可及疆域」作為年會開幕演講主軸，正式昭告，找出癌細胞弱點所在、然後「量身定治」的精準醫療，不管是在化療、標靶還是免疫治療領域，勢必都將成為臨床治療不可或缺的一環！
唾液腺癌也能用乳癌標靶藥？ 全面基因篩檢找突變標靶 協尋生機
「癌症其實是一個基因的疾病。癌細胞會依賴致癌基因去成長。基因分析就是希望在茫茫大海中，找到這個癌細胞的『阿基里斯腱』，也就是它的致命弱點去作攻擊。」高雄長庚紀念醫院血液腫瘤科主治醫師饒坤銘指出。
以前的化學治療是堅壁清野、好壞通殺，精準醫療則希望做到對症下藥，找到癌細胞裡面真正驅動細胞惡性化的關鍵基因，並且透過這條路徑阻殺癌細胞。
可是，除了少數血液腫瘤等疾病之外，癌細胞通常不會只有一個基因突變，所以要作一個全面性的基因篩檢。過去要作全面性基因分析，不僅曠日廢時、更需要耗費巨額費用，近年因為「次世代基因定序（NGS）」技術問世，已經可用於臨床、找出癌組織是否具有已知的相關突變。
「例如，有唾液腺癌的患者，他的腫瘤檢體經過基因分析後，發現Her-2基因的表現很高。而Her-2是乳癌常見的突變，這種突變是有標靶藥物可以醫的！就這樣，病人就找到了可以用的藥物！」饒坤銘說，過去看到唾液腺癌你根本想都不會想去驗這個東西。這在以前沒有辦法想像的。
不只是唾液腺癌可以找到Her-2，部分肺癌患者中也發現有Her-2!過去治療癌症通常是看癌症在身體裡的來源，是乳癌？還是唾液腺癌症？但是，越來越多研究顯示，同部位腫瘤基因相似度不一定最高！廣泛性的基因分析，不僅可以透過跨癌別篩檢已知突變標靶，讓罕見如唾液腺癌的患者絕處逢生，甚至也能讓部分癌患免於化療之苦。因為即便是同部位的腫瘤，基因不同、對於化療反應程度也不會完全一樣。
（高雄長庚紀念醫院血液腫瘤科饒坤銘醫師）
基因分析復發率 早期乳癌患者七成可望免化療
標準化的療法，搭配基因分析，也發展不一樣的面向。這次ASCO公布的一項大規模第三期臨床試驗結果便顯示，先經過基因檢測、預測復發風險，初期乳癌患者有七成可以不需要化療。
這項名為「TAILORx」的臨床試驗，主要是針對荷爾蒙受體陽性(ER positive), HER2陰性，腋下淋巴結沒有轉移的早期乳癌患者，利用OncotypeDX基因晶片篩檢後，計算復發風險，結果發現分數低於25分，也就是一般認為是中低度復發風險的族群，除了其中分數介於16-25分、年齡小於50歲的族群在術後接受輔助化療能得益之外；其餘的中低風險族群術後只做荷爾蒙治療、不做化療，不只復發率不會變高、整體存活期也不受到影響。
過去經評估屬於中度風險族群的早期乳癌患者，究竟要不要化療一直未有定論；這次Asco專家顧問 Harold Burstein則斷言，該研究將改變臨床治療處置。他認為，在這項大規模試驗結果出爐後，未來臨床醫師可以很有信心的告訴那些中低度復發風險除族群的患者，他們可以不做化學治療。
這項研究同時也發現，腫瘤基因分析屬於高度復發風險的早期乳癌族群，即便合併化學治療，遠處復發率仍有13%! 比起只接受術後輔助荷爾蒙治療的低復發風險患者，遠處復發風險高了超過三倍。
腫瘤部位相同、期別相同，因為腫瘤基因差異，化療成效大不相同。
評估癌腫瘤基因突變量 跨癌別預測免疫治療成效
饒坤銘說，一開始作基因分析是為了標靶治療，但近年基因分析不只以用來尋標靶、找藥物，用來預測化療有效、無效或副作用嚴重度，在最近幾年火紅的免疫治療領域，基因分析的角色也不可或缺。
免疫治療最早的預測因子是PD-L1，但後來發現有些腫瘤PD-L1高也不見得有效、低也不見得無效。PD-L1角色於是受到挑戰！但面對所費不貲的免疫治療，矇著頭打似乎不是良策，於是「腫瘤基因突變量(tumor mutation burden ，TMB )」應運而生。
饒坤銘指出，「我們打PD-L1免疫治療藥物，是要把被抑制住的免疫細胞活化起來。而我們的免疫細胞就是要抓跟正常細胞不一樣的人，把他當成外人、當成壞人。……當免疫細胞被活化後，癌細胞長得越奇怪，就越容易被抓。所以理論上腫瘤基因突變量(TMB )越高，長得越奇怪的癌細胞，越容易在免疫治療裡面被抓到。」
腫瘤基因突變量(TMB)是基礎醫學（Foundation Medicine, FMI）公司在 2016年ASCO年會提出的全新概念。基礎醫學（ FMI）這家背後有著跨國大藥廠羅氏撐腰、曾經幫賈伯斯驗過癌基因、連比爾蓋茲都以私人名義投資的生技新秀，挾帶它全球累積十八萬筆臨床檢驗資料，使用以前已經發表過的大型研究的回溯性次分析看出「TMB」這個趨勢。即便很多人還搞不清楚這究竟是怎麼算出來的，但這兩年就有越來越多的研究顯示tmb高低用於預測免疫治療的好壞！未光是今年在ASCO就有65篇研究應用了腫瘤基因突變量(TMB )評估。來有機會成為繼PD-L1之後、甚至超越PD-L1的一個跨腫瘤別的免疫治療預測因子！
「今年的一些研究就顯示PD-L1低、一般認為免疫治療應該無效的情況下，TMB很高的有效預測效果還是很好！」
例如這次發表的一篇針對非小細胞肺癌的免疫組合治療分析顯示，當患者腫瘤基因突變量高、TMB>10，即便PD-L1小於1%，加上免疫治療仍然有幫助。該研究顯示，TMB高、PD-L1低的這群患者，單用化學治療，一年無病存活率約為8%，若使用化療加上一種免疫治療，一年無病存活率可到27%，若合併兩種免疫治療的話、一年無病存活率可達46%。「看起來反倒是 TMB用來預測免疫治療的價值超過PD-L1。」
（腫瘤突變基因量高，合併免疫治療提高疾病無惡化期）
花錢檢查找解決方案 最擔心答案是「無解」
不過，基因篩檢分析並不是買一台機器驗了就行，「它就像是用各種孔目的篩子，一層層篩出雜質」，什麼樣的組合可以有效又準確的找出突變基因，篩檢的基因數量多寡，方法是否公開發表在期刊供相關領域專家檢視、驗證。都在在考驗基因篩檢預測可信度！
此外，做了檢查之後的實質效益。考驗著未來檢驗的臨床使用率！！換句話說，搭配基因篩檢的「藥物可及性」，成為另一個關鍵。
「先前我有一個膽管癌的患者接受基因檢查，結果沒有找到可用的標靶藥物。然後患者說想作免疫治療，但檢驗發現他的腫瘤基因突變量(TMB)很低！也就是預測免疫治療的效果不會好。一問之下才知道，他先前其實已經在其他醫院花了百萬作免疫治療，效果不彰。只是他不死心，還是想試試。其實若他先前有作檢驗，大可以把這百萬省下挪作他用！」
饒坤銘說，患者花了錢作檢驗，最不希望結果是找不到突變，或是找到突變卻沒有藥可用。
重新定義藥品適應症 看「基因」用藥 不只看「癌別」用藥
先前美國已經核准只要有特定DNA修補基因突變的患者、就可以使用免疫治療藥物。甚至，國外的醫師可以寫信給保險公司，以基因分析的結果獲得給付。在台灣當下自然是不可能量身訂做去理賠，但未來藥物的適應症或許也該比照國外、將基因型納入考量。
至於目前能做的就是，「基因檢測的後援非常重要！一旦患者找到一個突變，是目前沒有上市或是台灣沒有的藥物，是不是能協助病人找到國際間有哪些可以參加的臨床試驗、或是拿到國外的藥品。不能只賺前半、不做售後服務。」然後希望這些大規模的臨床試驗資料，經過回饋分析，能夠為患者帶來更多治療的希望。
